A causa della scarsità di biografi e notizie certe gran parte della vita e del pensiero di San Rocco sono avvolti nel Mistero. Di certo si sa che nacque in una agiata famiglia francese e, vista l’età dei suoi genitori, la sua nascita fu considerata come una grazia ricevuta. Egli crebbe con una forte vocazione religiosa; spinto anche dalla famiglia; ma intorno ai vent’anni perse entrambi i genitori, a seguito di ciò, diede ai poveri tutto il suo patrimonio e s’incamminò verso Roma in pellegrinaggio.
Egli partì dalla città natia e si diresse verso l’Italia (il percorso che seguì non è ben chiaro ed è soggetto a numerose interpretazioni) dove era scoppiata la grande epidemia di peste degli anni 1367/1368.
Invece di evitare i centri colpiti Rocco prestò soccorso e aiuto alla gente, si sentiva idoneo ad affrontare il grave pericolo di un lungo viaggio e dedicarsi alla sua vera vocazione: la carità, senza alcun limite di tempo e spazio, proprio come San Francesco D’Assisi. Raggiunse Roma in un periodo tra 1367 e 1368.
Rimase nella città eterna per tre anni curando i malati, tra cui un cardinale che lo presentò al pontefice.
Ripartito da Roma Rocco iniziò un lungo cammino in cui prestò sempre soccorso ad ammalati abbandonati dai famigliari fino a raggiungere Piacenza dove egli stesso fu colpito dalla peste e non volendo mettere in pericolo altre persone, si trascinò fino a una grotta o una capanna lungo il fiume Trebbia. Con il passare del tempo, la fame e la sete sembrano diventare la causa della sua prossima fine.
Le antiche agiografie, a questo punto, narrano che un cane durante la degenza di Rocco appestato, provvide quotidianamente a portargli come alimento un pezzo di pane sottratto alla mensa del suo padrone e signore del luogo che potrebbe essere identificato in Gottardo Pallastrelli che, seguito il cane per i tortuosi sentieri della selva, giunse nella capanna di Rocco. Soccorso e curato dal nobile signore, Rocco guari e riprese il suo cammino. Giunse in una regione funestata dalla guerra desiderando solo di ritornare in patria.
Senz’altro chiedere che una tranquilla ospitalità si diresse verso un grosso centro abitato.
Sfortunatamente il suo aspetto (barba lunga e incolta, avvolto in poveri e polverosi abiti, con il viso trasfigurato dalla sofferenza della peste) allarmò le guardie locali che scambiatolo per una spia (e preoccupati dalla sua riluttanza a rivelare le sue generalità) lo arrestarono e lo portarono davanti al governatore (che in alcune tradizioni era un suo zio) il quale lo fece gettare in prigione dove il santo fu ben presto dimenticato.
San Rocco non si lamentò della prigionia limitandosi a pregare e mortificare il suo corpo con preghiere, digiuni e flagellazioni. Il suo comportamento attirò l’attenzione di un sacerdote che iniziò a sospettare di aver a che fare con un santo e cercò di salvarlo; inutilmente. La morte del Santo avvenne nella notte tra il 15 e il 16 agosto, tra gli anni 1376 e 1379. L’annuncio della sua morte lasciò un intenso dolore, che invase l’intera popolazione unito allo sgomento per aver fatto morire un innocente in carcere.
Tale commozione esplose quando a fianco della sua salma venne ritrovata una tavoletta, sulla quale erano incisi il nome di Rocco e le seguenti parole: «Chiunque mi invocherà contro la peste sarà liberato da questo flagello».
L’apertura del processo di canonizzazione di san Rocco si farebbe risalire a papa Gregorio XI, ma non esistono documenti in merito. L’ipotesi più celebre, inserita nell’antica Vita sancti Rochi del Diedo, è che la canonizzazione sia avvenuta durante il concilio di Costanza del  1414 quando, secondo la tradizione, la cittadina fu colpita dalla pestilenza e mentre i padri conciliari stavano discutendo se convenisse lasciare la città, un giovane cardinale propose in assemblea come unica soluzione il ricorso a un uomo di Dio, san Rocco. La proposta fu accolta e dopo aver portato in processione per la città l’immagine del santo, la città fu in breve tempo liberata dal morbo.
Fu quella, quindi, una canonizzazione avvenuta per acclamazione di popolo e ufficialmente riconosciuta dal concilio anche senza un processo canonico completo.